人人學懂免疫學:第五期

  • 分類:學術研究
  • 作者: AKATSUKI HBY
  • 來源:藥學速覽
  • 發布時間:2021-01-21
  • 訪問量:0

【概要描述】

人人學懂免疫學:第五期

【概要描述】

  • 分類:學術研究
  • 作者: AKATSUKI HBY
  • 來源:藥學速覽
  • 發布時間:2021-01-21
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詳情

▉ 導讀

 

上一期我們介紹了補體系統及其激活途徑之一——旁路途徑,讓我們對補體在免疫系統中的作用得到了進一步的理解。除了旁路途徑以外,補體系統還具有其他的激活途徑,使補體得以激活并發揮其相應的作用。另外,專職性吞噬細胞也是固有免疫系統的一大重要武器,因此本期我們將主要圍繞這兩個問題展開。

 

凝集素激活途徑

 

除了經典途徑(抗體依賴)和旁路途徑外(抗體非依賴),補體激活還有第三條途徑,即凝集素激活途徑(lectin activation pathway),而這可能是最重要的一條激活途徑。這條途徑的核心成分是一種主要在肝臟中合成的蛋白質,其在組織和血液中的濃度中等,這種蛋白質被稱為甘露糖結合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)。凝集素是一種能與糖類分子結合的蛋白質,而甘露糖則是一種常見于許多病原體表面的糖類分子。例如,目前已經證實MBL可與酵母菌如白色念珠菌的、病毒如HIV-1和甲型流感病毒、細菌如沙門氏菌和鏈球菌以及寄生蟲如利士曼原蟲等結合。與此相反,MBL卻不能與健康的人體細胞和組織中的糖類結合。這就是固有免疫系統所用策略的一個例子:固有免疫系統主要針對于常見病原體表面的糖類和脂類的模式,而不是人體細胞表面的糖類和脂類

 

MBL激活補體系統的工作方式非常簡單。在血液中,MBL與另一種被稱為MBL相關絲氨酸蛋白酶(MBL associated serine protease,MASP)的蛋白質結合。然后,當MBL捕捉到目標(如細菌表面的甘露糖)時,MASP就發揮轉化酶的功能,切開補體蛋白C3從而產生C3b。由于C3b在血液中含量很豐富,所有這種作用很高效。隨后C3b片段能與細菌的表面結合,啟動我們上一期講解過的補體連鎖反應并使其運行。總而言之,旁路途徑是自發的,可以看作是隨機到處爆炸的手榴彈,摧毀任何不受保護的表面;而凝集素激活途徑則可以看作“智能炸彈”,通過MBL確定目標

 

圖片1:導彈

 

補體系統的其他功能

 

除了構建膜攻擊復合物(MAC)補體系統還有兩個其他的功能。當C3b粘附到“入侵者”表面時,它能被血清蛋白切割產生一個較小的片段——iC3b。i表示這個切開的蛋白質對于形成MAC是沒有活性的。然而,它仍然可以粘附在“入侵者”上,并以類似于抗體調理“入侵者”的方式,為其后的吞噬作用做好準備。在吞噬細胞如巨噬細胞的表面,有著補體受體并可與iC3b結合,iC3b調理的“入侵者”的結合有利于吞噬作用的發生。這是一個重要的功能,因為許多病原體都有著十分粘滑的表面,使它們難以被巨噬細胞捕獲。但是當這些光滑的“入侵者”被補體片段包住時,吞噬細胞能更好地捕獲。因此,補體的第二個功能是修飾“入侵者”的表面,調理抗原使其易被吞噬

 

圖片2:調理作用

 

補體的第三個功能是:補體蛋白片段可充當化學趨化劑(chemoattractant)——把免疫系統的其他成員招募到戰場的化學物質。例如,C3a和C5a分別是C3和C5在產生C3b和C5b時的另一個片段,這些片段并不能與“入侵者”的表面相結合,事實上,它們在組織中處于自由狀態,并發揮化學趨化劑的作用。C5a是一個對巨噬細胞十分強大的化學趨化劑,可以激活巨噬細胞,使它們變為更有潛力的殺傷細胞。有趣的是,C3a和C5a這類片段被稱為過敏毒素(anaphylatoxin),因為它們能促進過敏性休克。

 

圖片3:過敏性休克

 

因此。補體系統是一個多功能系統:它可以通過形成MAC消滅“入侵者”,還可以標記“入侵者”使其被吞噬細胞消滅。此外,它可以警告其他細胞“我們正受到攻擊”并指揮它們加入戰場,還可以幫助它們激活。最重要的是,它能非常迅速地完成所有這些事情。

 

專職性吞噬細

 

專職性吞噬細胞(professional phagocyte)固有免疫系統的第二件武器。這些細胞之所以被稱為專職性吞噬細胞,是因為它們主要通過吞噬作用得以生存。最重要的專職性吞噬細胞就是巨噬細胞和中性粒細胞,本期我們先來介紹巨噬細胞。

 

圖片4:巨噬細胞

 

巨噬細胞——免疫系統哨兵

 

巨噬細胞存在于你的皮膚之下,它們可以保護機體抵御那些穿過皮膚黏膜屏障并進入組織的“入侵者”。同時,我們的肺里也有巨噬細胞,它們可以幫我們抵御吸入的微生物。此外,還有一些巨噬細胞存在于腸道周圍的組織中,埋伏著等待那些被你攝入,卻逃出腸道的范圍并進入組織的微生物“入侵者”。事實上,巨噬細胞就是“哨兵”細胞,機體暴露在外界的所有區域的表面下都有它們,而這些區域正是微生物感染的主要目標

 

圖片5:巨噬細胞

 

巨噬細胞有三種準備狀態。在組織中,巨噬細胞通常是“到處閑逛”并緩慢地增殖。在這個靜息階段,它們作為清道夫發揮功能,無論周圍有什么都要一點點地吞掉,以此保證我們的組織中沒有碎屑。在一個成年人體內,平均每秒就有約100萬個細胞死亡,因此巨噬細胞的工作負擔還是很大的。死亡的細胞會發出“來找我”的信號,以此吸引巨噬細胞,把它們帶到足夠近的位置并讓它們識別展示在死亡細胞表面的“吃掉我”的信號。

 

當處于靜息狀態時,巨噬細胞的表面只表達非常少的MHCⅡ類分子,因此它們不是很擅長將抗原提呈給輔助性T細胞。這是合理的,因為它們沒有理由去提呈這些吞噬的“垃圾”。對于一般的巨噬細胞來說,生命是相當枯燥的,它們僅僅在組織中生活幾個月,卻一直在收集垃圾。

 

圖片6:靜息狀態

 

然而有時候,一些靜息的巨噬細胞會收到某種信號,警告它們防御屏障已經被滲透了,“入侵者”已經攻入該區域。當這種情況發生時,它們就被激活(免疫學家稱之為致敏)。在這個狀態下,巨噬細胞的吞噬功能增強,同時上調MHCⅡ類分子的表達。這樣,被激活的巨噬細胞就可以發揮抗原提呈細胞的作用了。當它吞噬“入侵者”后,就可以利用其MHCⅡ類分子將“入侵者”的蛋白質片段展示給輔助性T細胞。盡管有許多不同的信號都能致敏靜息的巨噬細胞,但研究的最透徹的是一種被稱為干擾素γ(interferon gama,IFN-γ)的細胞因子,其主要由輔助性T細胞和自然殺傷細胞產生。

 

圖片7:致敏狀態

 

在致敏狀態下,巨噬細胞是很好的抗原提呈者和殺手。然而,巨噬細胞還存在一個更高級別的準備狀態——超活化狀態(hyperactivation),當巨噬細胞收到直接來自于“入侵者”的信號時,便可以達到這種狀態。例如,脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)分子就可以傳遞這種信號。脂多糖是革蘭氏陰性菌如大腸桿菌細胞壁外層的一種成分,可以被這些細菌分泌,并結合到致敏巨噬細胞表面的受體上。巨噬細胞也有甘露糖的受體,因此當巨噬細胞表面的受體與一些類似于LPS或甘露糖的“危險信號”結合時,巨噬細胞就確切地知道發生入侵了。一旦意識到這一點,巨噬細胞就會停止增殖,并專注于殺傷。在超活化狀態下,巨噬細胞的體積會變大,吞噬效率也會提高。事實上,巨噬細胞會變得如此之大、如此有吞噬性,以至于其可以吞噬像單細胞寄生蟲一樣大的“入侵者”。超活化的巨噬細胞可以分泌另一種細胞因子——腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF),這種細胞因子可以殺死腫瘤細胞和病毒感染的細胞,并輔助激活免疫系統的其他“戰士”。

 

圖片8:超活化狀態

 

在超活化的巨噬細胞內部,溶酶體的數量增加,因此被攝入的“入侵者”毀滅的過程也變得更加高效。另外,超活化的巨噬細胞內反應性氧分子(如過氧化氫)的產生也有所增加。過氧化氫由于具有極強的氧化性,可以用于染發,因此你可以想象那些被吞噬的細菌的下場。最終,超活化的巨噬細胞可以將其溶酶體的內容物“傾倒”在多細胞寄生蟲上,從而使它可以消滅那些因為體積太大而不能吞噬的“入侵者”。超活化的巨噬細胞就是一臺“殺戮機器”

 

因此,巨噬細胞是一個“多面手”,根據不同的激活水平,它可以作為清道夫、抗原提呈細胞或兇惡的殺手發揮作用。但是你不應該認為巨噬細胞有三個“檔位”,因為免疫學中的一切都沒有“檔位”,而巨噬細胞的激活狀態是一種依賴于所接受到的激活信號的類型和強度而保持的一種連續狀態

 

圖片9:檔位

 

▉  總結

 

本期我們主要介紹了補體系統激活的另一條途徑——凝集素激活途徑,并且認識到了除了形成MAC造成殺傷外,補體系統的其他功能。此外,我們還進一步了解了固有免疫系統的強大武器——專職性吞噬細胞中的巨噬細胞,對固有免疫系統的“武器庫”有了更深入的認識。那么當“入侵者”數量太多,巨噬細胞需要呼叫支援時,誰會來支援它呢?敬請期待下一期的講解!

 

參考資料:

圖片1,2,3,4,5,9:https://image.baidu.com

圖片6,7,8:《How the immune system works》

參考書:《How the immune system works》

               《免疫學概覽》

 

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